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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

温州医科大学附属第一医院为健康保驾护航******

　　1月9日上午9时，温州医科大学附属第一医院内一位67岁老人昏迷后口吐白沫。伴随着一声声沙哑的“让一让，请让一让！”担架上的老人被推入急诊抢救室。抢救室拥挤到医生也快无处下脚的地步，没有空床，医护人员只能就地抢救……这样的急救画面时刻都在发生，抢救室内的床位已经满员，作为战时抢救后备区域的急诊大厅也躺满了人，内科急门诊诊室由原来的2个增加到8个，但每天依然是黑压压的一片人头在排队。

　　“我在新疆已经阳过了，非常时期，可以尽一份力。”还在援疆服务期的消化内科副主任黄庆科刚结束2个月的方舱工作，根据上级指令回温州休假的他，主动报名返院支援，连续多天在急门诊连轴转。“1月4日，急诊总人数1900余人，其中急危重症患者约130人；全院住院患者4200人，床位全满……”急诊科副主任（主持）洪广亮介绍，最近急诊抢救入院人数是平时的近3倍，其中急危重症数量较平常增加尤为明显，且大多是有基础疾病伴发低氧血症的老年人。在公园路院区急诊科，整个急诊大厅都躺满了人，急诊一楼后门CT室门口都是加床。

　　连日来，为使患者得到及时有效的救治，温州医科大学附属第一医院“全院启动方舱模式”收治新冠病毒感染患者，储备应急支援队伍，抽调医务人员支援发热门诊、急诊及重症隔离病区，职能处室负责人驻点急诊抢救室、发热门诊、参与临床查房，协助患者分流、调配床位……

　　“好在最近几天医院出了很多新政策，医务处的几位负责人每天在两个院区的急诊科协调，滞留人数降下来了，医疗救治秩序也更加高效了。”负责公园路院区急诊运行的急诊科副主任吴斌介绍说，根据阶段性患者实际就诊需求的变化，动态优化政策发挥了重要作用。前段时间公园路院区急诊内科诊室排长队，就增设发热门诊和机动班，向各科室抽调有抗疫经验的医护人员支援发热门诊，加快患者分流，提高了诊疗效率；近几日抢救室接诊的高龄老人、基础疾病患者数量较多，医院则安排各科室支援急诊，按指标认领病人，滞留人员大大减少。

　　说起坚持在急救一线的医护人员，急诊400病区护士长李心群和410副护士长何春雷有些哽咽：“工作量翻了好几倍，不少同事感染后还未痊愈，有的夜班护士还在发烧，但大家都是做急诊的，都知道现在的困难，好多人二十来天几乎没休息过，大伙儿都说自己随时能顶上，一定会扛过去的。”

　　“所有床位迅速收满，这里就如临时的‘战地医院’，每个医护人员都绷紧了神经竭尽全力救治患者。”1月9日早上8时，在6号楼重症救治病区，ICU副主任王晓蓉、徐红蕾与经培训的内外科支援人员组成诊疗小组正在紧张的查房中。收治在重症病区的患者大都是患有基础疾病合并新冠病毒感染的老年人，病情变化快，医护人员时刻承担着巨大的体能消耗与心理压力，半夜接到“抢救电话”赶回病区支援是常态，很多时候结束抢救后，因放心不下患者，医护人员就在办公室简单打个盹，再投入新一天的工作。

　　“全院护理人员随时投入医院救治工作，特殊时期有太多‘轻伤不下火线’的例子，让我们又心疼又为他们全力拼搏的精神感动。”护理部主任孙彩霞说。重症医学科副主任医师马继红，第一时间进入增开的重症病房，连续半个月无休，为争取生命抢时间。“人手不足时，白班夜班连着上，医院给的5天隔离假一天也用不上。”

　　俯卧位通气治疗有利于肺炎患者血氧值的提升，对于救治工作尤为关键，收治在重症救治病区的患者往往是缺乏自主性的高龄老人，自身无意识使不上力，常常需要4、5名医护人员一起协助。每天上午下午各两次翻身俯卧，一轮下来，医护人员脸上身上早已被汗水浸透。“虽然工作量大幅增加，但看到患者呼吸逐渐顺畅，也给了我们许多救治的信心。”说话间，重症监护室护士长张其霞又匆匆投入了紧张的工作。

　　时值深冬，“老慢支”、肺心病、肺气肿等疾病高发，呼吸与危重症医学科全科出动，每日仅系统中收到的会诊申请都在150人左右，床位一扩就满，通宵夜值成为日常。担任呼吸与危重症医学科住院总的主治医师陈超蕾每日奔波在会诊和协调呼吸科床位的路上，几乎每天都深夜或凌晨才完成会诊记录。在排床时，她也会主动和急诊分流的医师申请，将更加危急的病患排到呼吸科病区，以缓解其他专科病区的压力。

　　为应对庞大的发热患者就诊人次，温州医科大学附属第一医院发热门诊诊室从3个增至7个，由原本感染内科固定配员变为感染内科带头，其他内外科医师增援。发热高峰时期，前去支援的医护人员纷纷因频繁接诊新冠感染患者而发烧，发热门诊组长、感染内科医师陈瑞聪说，“我们都不忍心请假，因为不是我强撑着在干，就是我的兄弟替我顶着。”

　　本轮疫情初起时，372名各专科的规培研究生与外院规培学员第一时间选择留下，他们大部分人也感染了新冠病毒，面对巨大的救治压力，年轻的他们休息一两天就回到工作岗位。重症高峰到来，又有300余名研究生返院加入到全院医疗救治队伍。

　　据悉，温州医科大学附属第一医院组建了500人重症、急诊后备队，360人重症护理队，500人发热门诊后备队，所有人员都经过重症、急诊轮岗，技术过硬，实行车轮战，轮番上阵。（光明日报全媒体见习记者刘习记者陆健）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）