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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

搭建中国—东盟交流的“艺术丝绸之路”******

▲ 2022中国—东盟音乐周开幕表演——大型交响合唱《丝路远航》 广西艺术学院供图

　　2022中国—东盟音乐周：

　　搭建中国—东盟交流的“艺术丝绸之路”

　　本报驻广西记者 郭凯倩

　　8场精品音乐会、4场学术高峰论坛、4场中外专家学术讲座，中国与东盟音乐元素交融……日前，2022中国—东盟音乐周在广西南宁落下帷幕。作为国际现代音乐协会（ISCM）的正式会员，中国—东盟音乐周以“中国·民族·东盟·超越”为宗旨，以民族性、国际性为特色，在一周里呈现了中国与东盟国家一流的音乐作品，展现了各国深厚的文化底蕴和音乐魅力，推动了各国艺术家的交流互动，也搭建起中国与东盟国家民间交流的“艺术丝绸之路”。

　　多年沉淀

　　国际声誉越来越高

　　由广西艺术学院主办的中国—东盟音乐周首创于2012年，正如广西艺术学院党委书记蔡昌卓所说，中国—东盟音乐周经过多年沉淀，已经成为一项大型音乐文化交流活动平台，是挖掘新作品、培养新音乐人才、扩大新听众的重要力量，在国际音乐界拥有较高的声誉。

　　由广西艺术学院出品的大型交响合唱《丝路远航》在广西文化艺术中心上演，为观众带来一场中华文明与异域风情相互交融的交响合唱视听盛宴，也拉开了2022中国—东盟音乐周的序幕。2022中国—东盟音乐周采取线上线下联动、国际国内联通的方式举办，在5天里，相继举办了交响乐作品音乐会、民族管弦乐作品音乐会、《武汉钢琴三重奏》专场音乐会、甘美兰音乐专场音乐会等活动，参演作品内容丰富、形式多样，既具有极高的演奏水平和学术价值，也反映了时代的精神风貌。

　　本届音乐周还邀请了上海音乐学院、武汉音乐学院、星海音乐学院的知名专家举办学术性讲座，并首次增加学术论文征集环节。“每届音乐周都会举办音乐展演、学术高峰论坛、大师讲座和音乐评论比赛等活动，助推新音乐的创作、表演和理论研究。”蔡昌卓表示，经过多年的发展，音乐周日益得到国内院校以及东盟各国音乐家的关注和认可，为推动中国—东盟文化艺术交流和传播中国声音、讲好广西故事发挥了积极作用。

　　艺术交融

　　区域音乐交流互鉴

　　每届中国—东盟音乐周期间举办的多场音乐会，都闪烁着鲜明的东盟元素。

　　本届音乐周期间，由广西艺术学院、印度尼西亚万隆国立艺术文化学院共同主办的甘美兰音乐专题音乐会在广西艺术学院音乐厅精彩上演。音乐会通过线上线下相结合的方式，由两地师生共同演绎，其中既有传统的印尼甘美兰音乐表演和广西民族特色音乐，也有在传统音乐基础上对民族音乐的新探索，中国和印尼民族音乐的美妙碰撞，让现场观众享受到一场别样的视听盛宴。

　　甘美兰是印尼最具特色的乐种，乐队编制包括铜排琴、吊锣、罐锣、吹管等。借助中国—东盟音乐周这一平台，广西艺术学院和广西民族音乐博物馆积极搭建与印尼音乐文化的交流通道，努力打造两国音乐共同发展的先锋样板。“此次甘美兰音乐专题音乐会的成功举办，有效促进了广西艺术学院与万隆国立艺术文化学院的交流与合作，也为‘一带一路’沿线国家和地区在音乐领域的交融互通带来了新的契机。”广西艺术学院艺术研究院党委书记陶义美表示。

　　毗邻东盟，广西艺术学院一直牢牢把握这一地域优势，着力搭建与东盟国家文化交流的友谊之桥。通过音乐周平台，中国与东盟的优秀音乐家有了更为密切的交往。比如本届音乐周期间举办的中国与东南亚竹质乐器专场研讨会上，来自印尼万隆国立艺术文化学院、中国音乐学院、上海音乐学院、云南师范大学等高校的学者，围绕竹质乐器的延伸性、再生性等话题展开了深入探讨。

　　“在立足东盟国家和广西少数民族音乐文化特色的同时，中国—东盟音乐周从内容安排到形式呈现保持了多元并存与交流融合的鲜明特质。”广西艺术学院院长侯道辉说，音乐周为国内外音乐家、作曲家的音乐创作和舞台呈现提供了对话与交流的宝贵平台，也为中国—东盟区域音乐文化的交流互通等作出贡献。

　　培育创新

　　不断推出新音乐、新人才

　　中国—东盟音乐周为广西本土优秀音乐和优秀人才走向全国、走向世界提供了平台。在2022首届上海当代音乐节闭幕式音乐会上，由广西优秀青年作曲家钟峻程为笙与交响乐队所作的《山里的苗寨》进行了世界首演。钟峻程作为中国—东盟音乐周的创始人之一，正是音乐周力推本土优秀人才的缩影。

　　广西艺术学院音乐学院院长蔡央回顾了中国—东盟音乐周这些年来的发展。他说，音乐周的影响力越来越大，创作水平上去了，优秀作曲家的作品也能越来越多地“走出去”。从广西艺术学院走出的钟峻程等年轻作曲家，不断创作推出新作品，提升了学院的整体创作水平。

　　作为本届音乐周开幕表演，由蔡央指挥的《丝路远航》同样引发广泛关注。《丝路远航》是广西当代文学艺术创作工程三年规划（2022—2024年）扶持项目作品，汇聚了广西艺术学院老中青三代作曲家、词作家以及学院师生的心血和努力。

　　中国—东盟音乐周与北京现代音乐节、上海当代音乐周、杭州现代音乐节共同组成中国当代音乐创作及新音乐作品展演的四大平台，中国和世界各国顶尖音乐家借助这些平台推出众多新音乐作品。蔡昌卓说，中国—东盟音乐周在长期发展中逐渐形成了具有自身特点的结构模式，不仅为广西艺术学院学生开拓国际视野、开展教育实践搭建广阔平台，也为推广现代音乐和助力青年音乐家发展作出重要贡献。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）